1961年，法国新浪潮导演弗朗索瓦-特吕弗(Francois Truffaut)看到了玛丽-弗朗丝-皮西尔在尼斯拍摄的一张家庭照片，而出演了特吕弗所执导的“安托万和柯莱特”系列中《二十岁的爱情》，从此她开始了演绎生涯，并被誉为特吕弗的缪斯。她曾参演路易斯-布努埃尔(Luis Bunuel)、雅克-里维特(Jacques Rivette)、安德烈-泰西内(Andre Techine)等著名电影人的作品。凭借1976年在影片《表兄妹》(Cousin, Cousine)和1977年在《畸形的爱》(Barocco)中的出色表演，皮西尔曾两度获得凯撒奖(Cesar)最佳女配角奖，这是法国电影界的最高荣誉。
对中国观众来说，很多人都不会忘记那部拍摄于1982年的《王中王》，该片是由皮西尔和贝尔蒙联合主演的，并借此，皮西尔前往好莱坞发展，并在1978年拍摄了惊悚片《午夜情挑》。
2011年4月22日早，玛丽-弗朗丝・皮西尔是在法国南部城市土伦附近她的家中泳池中发现去世的，时年66岁。
大约凌晨4点时，皮西尔的丈夫在泳池中发现了她的尸体。具体死因目前正在调查中，不过检察官表示没有他杀的迹象。皮西尔原本计划出席下个月的戛纳电影节，向男演员让-保罗-贝尔蒙多(Jean Paul Belmondo)致敬。
